DOENÇAS SEXUALMENTE TRANSMISSÍVEIS
SÍNDROME INFLAMATÓRIA DA RECONSTITUIÇÃO IMUNOLÓGICA
Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome
1 SIDNEY ROBERTO NADAL, TSBCP; 1 CARMEN RUTH MANZIONE, TSBCP
1 Instituto de Infectologia Emílio Ribas - São Paulo - SP
Resumo: Os esquemas de drogas antirretrovirais reduzem a letalidade e a morbidez da infecção pelo HIV, modificando o curso clínico das doenças oportunistas e das auto-imunes. Todavia, entre 10 e 25% dos doentes, a restauração do sistema imune provoca intensa reação contra as infecções co-existentes, causando manifestações atípicas por agentes oportunistas, com acentuada inflamação tecidual.. O conjunto dos parâmetros clínicos e laboratoriais resultantes dessa resposta inflamatória exacerbada tem sido denominado como síndrome inflamatória da reconstituição imunológica (SIRI). A piora clínica paradoxal de doença conhecida ou o aparecimento de nova afecção, depois do início dos antirretrovirais, caracterizam a síndrome. Os potenciais mecanismos incluem a recuperação parcial do sistema imune ou a resposta imunológica acentuada do hospedeiro ao estímulo antigênico. Parece haver duas apresentações distintas: uma precoce, que ocorre nos três primeiros meses após o início dos antirretrovirais, consequente à reação imunológica contra agentes oportunistas que se mantinham na forma de doença subclínica, e outra tardia, que surge após meses ou anos como evolução da reação imunológica contra patógenos oportunistas cujas manifestações seriam inesperadas. A síndrome acomete preferencialmente aqueles com contagens dos linfócitos T CD4 inferiores a 50/mm3 e carga viral muito alta, antes do início do HAART, bem como a presença não detectada de antígenos de microorganismos cujas manifestações clínicas seriam inesperadas. A maioria das manifestações é dermatológica, particularmente, herpes genital e verrugas. Entretanto, entre os co-infectados com Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium complex, Cryptococcus neoformans, a síndrome chega a acometer até 45% dos doentes. De interesse para o Proctologista, podemos citar casos relacionados ao herpes simples, herpes zoster, molusco contagioso, verrugas anogenitais, sarcoma de Kaposi, obstrução intestinal devida a histoplasmose disseminada e pancolite ulcerativa por CMV, levando a perfuração intestinal. A interação entre as equipes médicas deverá identificar a síndrome e definir o tratamento mais adequado para cada doente, evitando evoluções adversas.
Descritores: Síndrome da reconstituição inflamatória imune; Sorodiagnóstico da AIDS; Infecções por Papilomavírus; Herpes simples.
Temos notado aumento das lesões anais provocadas pelo Papilomavírus humano (HPV),
incluindo as neoplasias intraepiteliais anais de alto
grau (NIAA), além da elevada frequência das suas
recidivas, entre os portadores do vírus da
imunodeficiência humana (HIV). De fato, a esperada diminuição na
incidência das NIAA, após a melhora da imunidade
proporcionada pelos esquemas de drogas
antirretrovirais, ou HAART, sigla inglesa de highly active
anti-retroviral therapy, não tem sido observada nos
estudos publicados.(palefski2005,piketti,nadal2005)
A HAART, que está disponível no Brasil
desde meados dos anos 90, diminui a carga viral e
aumenta a contagem sérica dos linfócitos T CD4+,
melhorando a imunidade e evitando o aparecimento das
doenças associadas à
imunodepressão.(may,chen) Desta
forma, reduz a letalidade e a morbidez da infecção
pelo HIV, e também modifica o curso clínico das
doenças oportunistas e das
auto-imunes. (stoll2003) Apesar disso, chama a atenção a dificuldade para a erradicação
das doenças associadas, sem aumento da
resistência viral,(fox1999) e a necessidade do tratamento
prolongado. De interesse para o proctologista, podemos
citar a ocorrência na literatura de casos relacionados
ao herpes simples (fox1999,
lehloenya,ratnam), herpes zoster
(lehloenya,ratnam,huruy), molusco
contagioso(Pereira,ratnam),, verrugas
anogenitais(ratnam), sarcoma de
Kaposi(ratnam,connick), obstrução intestinal devida a
histoplasmose disseminada(Breton)
e pancolite ulcerativa por CMV, levando a perfuração
intestinal.(vonboth)
Em alguns doentes, com a
restauração do sistema imune, o organismo passa a lutar
agressivamente contra as infecções co-existentes, podendo
causar manifestações atípicas por agentes oportunistas,
provocando acentuada inflamação
tecidual.(stoll2004) O conjunto dos parâmetros clínicos e laboratoriais
resultantes dessa resposta inflamatória exacerbada tem
sido denominado como doença da restauração
imunológica, ou doença do rebote imunológico ou, ainda,
síndrome inflamatória da reconstituição
imunológica (SIRI).(stoll2004)
A piora clínica paradoxal de doença
conhecida ou o aparecimento de nova afecção, depois do
início da HAART, caracterizam a
síndrome.(murdoch) Os potenciais mecanismos incluem a recuperação parcial
do sistema imune ou a resposta imunológica acentuada
do hospedeiro ao estímulo antigênico.
(murdoch) Entretanto, há os que acreditam que a síndrome esteja mais
associada à recuperação imunológica inadequada que
à resposta celular T específica exacerbada, devido
à melhora das doenças provocadas por
micobactérias observada após a imunoterapia com interleucina-2
e GM-CSF (cytokine granulocyte-macrophage colony-stimulating
factor)(PIRES)
A síndrome acomete preferencialmente
aqueles com contagens dos linfócitos T CD4 inferiores
a 50/mm3 e carga viral muito alta, antes do início
do HAART;(french,pires) presença não detectada de
antígenos de microorganismos cujas manifestações clínicas
seriam inesperadas, como por exemplo, criptococos
e citomegalovírus (CMV); infecção ativa ou
subclínica por agentes oportunistas; início do esquema
com antirretrovirais muito próximo ao do tratamento
das doenças oportunistas; uso de citocinas,
como interleucina-2, para tratamento do HIV ou, ainda,
mutações genéticas das citocinas inatas.
(surjushe)
Estima-se que entre 10 a 25% daqueles que iniciam a HAART desenvolverão
SIRI.(ratnam, huruy, sharma) A maioria das manifestações é dermatológica,
particularmente, herpes genital e verrugas.(ratnam,lehloenya)
Entretanto, entre os co-infectados com
Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium
complex, Cryptococcus neoformans, a síndrome é
mais comum,(shelburne2005,huruy) chegando a acometer até
45% dos doentes.(shelburneaids2005)
Quanto mais avançados os estádios da imunodepressão quando do início
da HAART, maior o risco, impondo a necessidade do rastreamento e do monitoramento
adequados.(ratnam)
A SIRI pode se instalar desde dias até
meses após o início da HAART, apresentando desde
manifestações mínimas até doenças incapacitantes,
podendo provocar a morte, (Hirsch,huruy)
principalmente entre os portadores de lesões não
dermatológicas.(lehloenya) Os agentes infecciosos mais implicados na síndrome
são as micobactérias, o vírus varicela-zoster, o
herpesvírus simples, o CMV(Murdoch)
e os fungos. (dhasmana)
Parece ter duas apresentações distintas:
uma precoce, que ocorre nos três primeiros meses após
o início dos antirretrovirais, consequente à
reação imunológica contra agentes oportunistas que se
mantinham na forma de doença subclínica, e outra
tardia, que surge após meses ou anos como evolução da
reação imunológica contra patógenos oportunistas
cujas manifestações seriam inesperadas, sendo bons
exemplos: a linfadenite criptocócica e as irites e uveites
pelo CMV.(french)
Dentre os fatores que podem prever a SIRI estão descritos: início da HAART nos muito
jovens, contagem sérica dos linfócitos T CD4 inferior a
100/mm3 e relação CD4/CD8 inferior a
10%.(ratnam) Comparando com os valores anteriores ao início da
HAART, há significante aumento das contagens séricas
dos linfócitos T CD4 e das transaminases e queda
da hemoglobina durante o desenvolvimento da
síndrome. (huruy) Também, foi citado que as contagens
pré-tratamento das células CD8(+)CD25(+) estavam
quatro vezes mais elevadas naqueles que a
apresentaram. (cianchetta)
Na maioria dos doentes, a HAART deverá
ser mantida, bem como o tratamento para a condição
associada, (dhasmana shelburne2003) que inclui antimicrobianos
e anti-inflamatórios não-hormonais, havendo evidência
de que os corticosteróides poderão auxiliar os mais
gravemente enfermos. (Hirsch, surjushe) Quando houver
possibilidade de morte associada à SIRI, prednisolona
oral, 1 a 2 mg/kg, poderá ser indicada até o alívio dos
sintomas. Entretanto, a medicação poderá ser usada de
seis a 12 meses. Nos casos com sintomas encefálicos,
a interrupção da HAART deverá ser
considerada.(surjuche)
A exemplo das lesões HPV induzidas,
acreditamos que a forma tumoral, ou hipertrófica, do
herpes possa também estar relacionada à SIRI. Nesses
casos, a história pregressa dos doentes parece
combinar com a dos portadores da síndrome. Somado a isso,
o aspecto histológico caracterizado pelo denso
infiltrado inflamatório contendo plasmócitos e
linfócitos(nadaldcr,nadalrbcp) está de acordo com casos
semelhantes descritos.(fox1999)
Muitos dos doentes HIV-positivo com condilomas anais que estamos acompanhando e
que têm inexplicável incidência de recidivas são
portadores da síndrome. É preciso identificá-los, alertar o
médico infectologista e mantê-los em seguimento
rigoroso para detectar as lesões nas fases mais precoces,
e tratá-las para evitar que cresçam e sofram
transformação maligna.
ABSTRACT: Highly active anti-retroviral therapy (HAART) reduces HIV infection mortality and morbidity, modifying natural history of opportunistic and auto-immune diseases. However, in 10 to 25% of patients, the immune system restoration will provoke severe reaction against co-existent infections, causing diseases, by opportunistic agents, with atypical features, and intense tissue inflammation. All clinical and laboratorial changes resulting from this increased inflammatory response are called immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS). Paradoxical clinic worsening of a known disease or appearance of a new one, after beginning of HAART, characterize this syndrome. Potential mechanisms include partial immune reconstitution or host increased immune response to the antigenic stimulus. There are two main forms: an earlier that arises up to the third month after HAART, due to immune reaction against opportunistic agents that remained in a sub-clinic disease; and other later that emerges after months or years as an immune reaction evolution against opportunistic agents whose manifestations were unexpected. This syndrome occurs mainly in those with less than 50/mm3 T CD4 and very high HIV viral load before HAART, as so non-detected antigens from micro-organisms whose clinical manifestations were unexpected. Most diseases are dermatological, mainly, genital herpes and warts. However, among those infected with Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium complex or Cryptococcus neoformans, the syndrome affects up to 45% of patients. For the sake of the Proctologist, we could mention cases of herpes simplex, herpes zoster, contagious moluscus, condylomata acuminata, Kaposi´s sarcoma, bowel obstruction due to disseminated hystoplasmosis and ulcerative colitis by CMV, causing enteric perforation. Interaction among medical staffs should identify the syndrome and define the best treatment for each patient, avoiding undesirable evolutions.
Key words: Immune reconstitution inflammatory syndrome; AIDS serodiagnosis; Papillomavirus infections; Herpes simplex.
Referências
1. Palefsky JM, Holly EA, Efirdc JT, Da Costa M, Jay N,
Berry JM et al. Anal intraepithelial neoplasia in the highly
active antiretroviral therapy era among HIV-positive men who
have sex with men. AIDS. 2005;19(13):1407-14.
2. Piketty C, Darragh TM, Heard I, Da Costa M, Bruneval
P, Kazatchkine MD et al. High prevalence of anal
squamous intraepithelial lesions in HIV-positive men despite the use
of highly active antiretroviral therapy. Sex Transm
Dis. 2004;31(2):96-9.
3. Nadal SR, Calore EE, Manzione CR, Assakawa MA,
Felix LM, Horta SHC. Incidência de neoplasias intraepiteliais
anais em doentes HIV-positivo portadores de
condilomas acuminados, comparando período anterior e posterior
aos inibidores da protease. Rev bras Coloproct, 2005;25(3):
217-222.
4. May SB, Barroso PF, Nunes EP, et al. Effectiveness of
highly active antiretroviral therapy using non-brand name drugs
in Brazil. Braz J Med Biol Res 2007;40:551-5.
5. Chen LF, Hoy J, Lewin SR. Ten years of highly
active antiretroviral therapy for HIV infection. Med J
Aust 2007;186:146-51.
6. Stoll M, Schmidt RE. Immune Restoration
Inflammatory Syndromes: The Dark Side of Successful
Antiretroviral Treatment. Curr Infect Dis Rep.2003;5(3):266-276.
7. Fox PA, Barton SE, Francis N, Youle M, Henderson
DC, Pillay D et al. Chronic erosive herpes simplex virus
infection of the penis, a possible immune reconstitution disease.
HIV Med. 1999;1(1):10-8.
8. Lehloenya R, Meintjes G. Dermatologic manifestations of
the immune reconstitution inflammatory syndrome. Dermatol
Clin. 2006;24(4):549-70.
9. Ratnam I, Chiu C, Kandala NB, Easterbrook PJ.
Incidence and risk factors for immune reconstitution
inflammatory syndrome in an ethnically diverse HIV type 1-infected
cohort. Clin Infect Dis. 2006;42(3):418-27.
10. Huruy K, Mulu A, Mengistu G, Shewa-Amare A, Akalu
A, Kassu A et al. Immune reconstitution inflammatory
syndrome among HIV/AIDS patients during highly active
antiretroviral therapy in Addis Ababa, Ethiopia. Jpn J Infect
Dis. 2008;61(3):205-9.
11. Pereira B, Fernandes C, Nachiambo E, Catarino MC,
Rodrigues A, Cardoso J. Exuberant molluscum contagiosum as
a manifestation of the immune reconstitution
inflammatory syndrome. Dermatol Online J. 2007;13(2):6.
12. Connick E, Kane MA, White IE, Ryder J, Campbell
TB. Immune reconstitution inflammatory syndrome
associated with Kaposi sarcoma during potent antiretroviral
therapy. Clin Infect Dis. 2004;39(12):1852-5.
13. Breton G, Adle-Biassette H, Therby A, Ramanoelina
J, Choudat L, Bissuel F et al. Immune
reconstitution inflammatory syndrome in HIV-infected patients
with disseminated histoplasmosis. AIDS. 2006;20(1):119-21.
14. von Both U, Laffer R, Grube C, Bossart W, Gaspert
A, Günthard HF. Acute cytomegalovirus colitis presenting
during primary HIV infection: an unusual case of an
immune reconstitution inflammatory syndrome. Clin Infect
Dis. 2008;46(4):e38-40.
15. Stoll M, Schmidt RE. Immune restoration
inflammatory syndromes: apparently paradoxical clinical events after
the initiation of HAART. Curr HIV/AIDS Rep. 2004;1(3):122-7.
16. Murdoch DM, Venter WD, Van Rie A, Feldman C.
Immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS): review
of common infectious manifestations and treatment
options. AIDS Res Ther. 2007;4:9.
17. Pires A, Nelson M, Pozniak AL, Fisher M, Gazzard B,
Gotch F et al. Mycobacterial immune reconstitution
inflammatory syndrome in HIV-1 infection after antiretroviral therapy
is associated with deregulated specific T-cell responses:
beneficial effect of IL-2 and GM-CSF immunotherapy. J Immune
Based Ther Vaccines. 2005;3:7.
18. French MA, Price P, Stone SF. Immune restoration
disease after antiretroviral therapy. AIDS. 2004;18(12):1615-27.
19. Surjushe AU, Jindal SR, Kamath RR, Saple
DG.Immune reconstitution inflammatory syndrome. Indian J
Dermatol Venereol Leprol. 2006;72(6):410-4.
20. Sharma A, Vora R, Modi M, Sharma A, Marfatia Y.
Adverse effects of antiretroviral treatment. Indian J Dermatol
Venereol Leprol. 2008;74(3):234-7.
21. Shelburne SA, Montes M, Hamill RJ. Immune
reconstitution inflammatory syndrome: more answers, more questions.
J Antimicrob Chemother. 2006;57(2):167-70.
22. Shelburne SA, Visnegarwala F, Darcourt J, Graviss
EA, Giordano TP, White AC Jr et al. Incidence and risk factors
for immune reconstitution inflammatory syndrome during
highly active antiretroviral therapy. AIDS. 2005;19(4):399-406.
23. Hirsch HH, Kaufmann G, Sendi P, Battegay M.
Immune reconstitution in HIV-infected patients. Clin Infect
Dis. 2004;38(8):1159-66.
24. , Dheda K, Ravn P, Wilkinson RJ, Meintjes G.
Immune reconstitution inflammatory syndrome in
HIV-infected patients receiving antiretroviral therapy : pathogenesis,
clinical manifestations and management. Drugs. 2008;68(2):191-208.
25. Cianchetta-Sívori M, Raso S, Fernández-Guerrero M,
Górgolas M, García R. Do CD8(+)CD25(+) cells predict
immune reconstitution syndrome in HIV-positive patients who
begin HAART? AIDS. 2007;21(17):2347-9.
26. Shelburne SA 3rd, Hamill RJ.The immune
reconstitution inflammatory syndrome. AIDS Rev. 2003;5(2):67-79.
27. Nadal SR, Calore EE, Manzione CR, Horta SHC, Ferreira
AF, Almeida LV. Hypertrofic herpes simplex simulating
neoplasias in AIDS patients. Dis Colon Rectum, 2005;48(12):2289-93.
28. Nadal LRM, Nadal SR. Indicações para a vacina contra
o papilomavirus humano (HPV). Rev bras Coloproct, 2008;28(1):124-6.
Endereço para correspondência:
SIDNEY ROBERTO NADAL
Rua Dr. Virgílio de Carvalho Pinto, 381 / apto. 23
05415-030 - São Paulo - SP, Brasil
Tel./FAX (+55 11) 3337-4282
E-mail: srnadal@terra.com.br
Recebido em 05/10/2008
Aceito para publicação em 14/11/2008
Trabalho realizado na Equipe Técnica de Proctologia do Instituto de Infectologia Emílio Ribas - São Paulo.